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Amschel Mayer Rothschild war der älteste Sohn von Mayer Amschel Rothschild, dem Gründer des Bankhauses M. A. Rothschild & Söhne, und seiner Frau Gutle, geb. Schnapper. Bereits in jungen Jahren arbeitete er im Familienunternehmen. 1810 nahm ihn der Vater zusammen mit seinen vier Brüdern als Teilhaber des Bankhauses auf.
Nach dem Tod Mayer Amschels 1812 bestand das Unternehmen aus den fünf Frankfurter Brüdern
Amschel Mayer von Rothschild (1773–1855) – Frankfurter Zweig – Leitung – blieb kinderlos
Salomon Rothschild (1774–1855) – Wiener Zweig
Nathan Mayer Rothschild (1777–1836) – Londoner Zweig
Carl Mayer von Rothschild (1788–1855) neapolitanischer Zweig – seine Söhne übernahmen später Gesamtleitung
James de Rothschild (1792–1868) – Pariser Zweig
Amschel Mayer wurde als ältester Sohn neues Familienoberhaupt und übernahm die Leitung des Bankhauses, das ab 1813 seinen Sitz in einem klassizistischen Neubau in der Fahrgasse hatte. Es war zugleich auch der Stammsitz der Rothschildbanken in London, Paris, Wien und Neapel, denen seine Brüder vorstanden. Als der vorsichtigste der fünf Söhne Mayer Amschel Rothschilds war er stets um die Liquidität der Bank besorgt, ging Risiken möglichst aus dem Weg und bevorzugte eher kleinere Geschäfte.
Firmenschreiben der Rothschild Bank, Frankfurt, 1876
Rothschild konzentrierte sich auf die Fortsetzung der Tätigkeit als Hoffaktor verschiedener deutscher Fürsten. Die von seinem Vater mit Hilfe von Carl Friedrich Buderus aufgebaute Beziehung zum Hof von Hessen-Kassel spielte dabei eine wichtige Rolle. Daneben war Amschel Mayer Rothschild auch Schatzmeister und Finanzier des Deutschen Bundestages in Frankfurt. Dank der guten Beziehungen zu fast allen deutschen Mittel- und Kleinstaaten konnten M. A. Rothschild & Söhne zwischen 1820 und 1830 das Bankhaus Gebrüder Bethmann als im deutschsprachigen Raum führende Emittenten von Staatsanleihen verdrängen. Frankfurt wurde zum wichtigsten Börsenplatz und Zentrum des Kapitalmarkts in Deutschland. Aus dem Geschäft mit Industrieanleihen und -aktien hielt sich das Frankfurter Rothschildhaus hingegen heraus, war aber durch die Bereitstellung von Krediten an andere, auf diesem Gebiet aktive Banken (zum Beispiel Sal. Oppenheim in Köln) indirekt an solchen Geschäften beteiligt. Eine Ausnahme von diesem Vorgehen bildete lediglich 1835 die federführende Beteiligung an einem Konsortium zum Bau der Taunus-Eisenbahn.
Auch wenn das Vermögen von M. A. Rothschild & Söhne unter Amschel Mayer Rothschilds Leitung weiter anstieg, so verlor das Frankfurter Mutterhaus dennoch im Vergleich mit den stark expandierenden Rothschildbanken in London und Paris an Bedeutung. Trotzdem blieben Letztere offiziell nur Filialen von M. A. Rothschild & Söhne. Solange Gutle Rothschild, die Mutter der fünf Brüder Rothschild, noch lebte, blieb Frankfurt auch der Hauptversammlungsort der Familie Rothschild.
Amschel Mayers 1796 geschlossene Ehe mit Eva Hanau blieb kinderlos. Zur Sicherung der Nachfolge adoptierte er seinen Neffen Mayer Carl von Rothschild, den Sohn von Carl Mayer von Rothschild in Neapel. Rothschild starb am 6. Dezember 1855. Sein Grab befindet sich auf dem Alten jüdischen Friedhof an der Rat-Beil-Straße. Das Grabmal hat Eduard Schmidt von der Launitz gestaltet. Mayer Carl, der zusammen mit seinem Bruder Wilhelm Carl von Rothschild seit 1852 Teilhaber des Bankhauses war, führte das Frankfurter Stammunternehmen nach dem Tode Amschel Mayers weiter; als Wilhelm Carl 1901 starb, wurde es aufgelöst.[1]